¿Cómo funciona un antibiótico?

En primer lugar deberíamos definir "antibiótico". Antiguamente se consideraba que un antibiótico era toda aquella sustancia natural que podía destruir o inhibir el crecimiento de una población bacteriana. Los quimioterápicos eran las sustancias sintéticas que cumplían la misma función. Actualmente debido a la evolución de los laboratorios que ha permitido sintetizar de forma artificial numerosos antibióticos se emplea el término antibiótico para sintéticos y naturales y quimioterápico para las sustancias empleadas contra neoplasias.

Otros conceptos que debemos comprender sobre el funcionamiento de los antibióticos son "bactericida" y "bacteriostático". Un antibiótico es bactericida cuando destruye al germen mientras que un bacteriostático simplemente inhibe el crecimiento. ¿Un ejemplo de bactericida? La penicilina. ¿Un ejemplo de bacteriostático? Las tetraciclinas.

¿Qué importancia tiene que un antibiótico sea bacteriostático o bactericida? Si nos encontramos ante un paciente con un problema inmunitario (VIH, transplantes...) y le administramos un bacteriostático, una vez quitemos el tratamiento la población bacteriana probablemente se recupere con normalidad porque es el sistema inmune quien debía haberla destruído. Por tanto, una población bacteriana puede ser resistente a un determinado grupo de antibióticos en un paciente inmunodeprimido mientras que si su sistema inmune es normal, funcionará.

El concepto de resistencia bacteriana también es importante sobretodo para comprender la respuesta a la segunda pregunta. La resistencia puede ser de tres tipos fundamentales:

1º Intrínseca: El germen por sus características propias es resistente al antibiótico. Un ejemplo es la resistencia de bacterias anaerobias estrictas a aminoglucosidos. Esta resistencia es debida a que los aminoglucosidos utilizan un transportador dependiente de oxigeno para ingresar dentro de la bacteria.

2º Adquirida: Las bacterias tienen la capacidad de desarrollar mecanismos para luchar contra un antibiótico que van desde destruir el antibiótico (por ejemplo bacterias con b-lactamasa son resistentes a muchos b-lactámicos), expulsarlo activamente de la bacteria impidiendo que entre, creando una ruta paralela a la que bloquea el antibiótico, etc...

3º Cruzada: Es aquella que afecta a un grupo de antibióticos tras la exposición a uno de ellos. Es debido a la similitud de la estructura. Por ejemplo, una bacteria adquiere resistencia a penicilina y también es resistente a cefalosporinas aún sin haberse puesto en contacto con ella.

Una vez explicado esto hablemos de las diferentes familias de antibióticos y su funcionamiento:

Inhibidores de la síntesis de la pared bacteriana

La pared bacteriana es un peptidoglicano que está compuesto por una sucesión de aminoazúcares en la cual se alterna N-acetil-glucosamina (NAG) y N-acetil-murámico (NAMA). Los residuos de N-acetil-murámico tienen fijadas cadenas peptídicas que se entrecruzan dando a la estructura gran resistencia.
La pared bacteriana protege a la bacteria de cambios en la presión osmótica del medio, aporta la forma a la bacteria, participa en los procesos de división bacteriana, trasporta sustancias a través de ella y, además, tiene actividad patógena y antigénica, puesto que en ella se incorporan ciertas endotoxinas.

La síntesis de la pared bacteriana se divide en cuatro fases:
1. Síntesis de los aminoazucares en el citoplasma. El NAMA lleva incorporado un tripeptido al que posteriormente se une un dipeptido de alanina. La cicloserina bloquea la formación y unión del dipeptido de alanina.
2. Ocurre en la cara interna de la membrana bacteriana y se forma la unidad estructural del peptidoglicano.
3. Ocurre en el espesor de la membrana. Por un lado está el transporte de la unidad que es inhibido por la vancomicina. El transportador debe desfosforilarse para poder actuar pero la bacitracina inhibe dicha reacción.
4. Ocurre en la cara externa de la membrana. La unidad básica estructural es añadida al peptidoglicano por acción de una transpeptidasa. Los b-lactámicos inhiben la transpeptidación.

Antibióticos antimetabolitos

Son una serie de fármacos cuyo mecanismo de acción consiste en bloquear una serie de pasos metabólicos esenciales para el microorganismos por lo que frenan su crecimiento. Son esencialmente bacteriostáticos. Dentro de este grupo descatar las sulfamidas, sulfonas (para la lepra), co-trimoxazol, trimetroprim, pirimetamina y metotrexate.

El ácido fólico es un factor vitamínimo que se sintetiza a partir del acído paraaminobenzoico (PABA) y es fundamental para la síntesis de DNA, concretamente para la síntesis de timina. El PABA reacciona con la pteridina y da lugar al ácido pteroico que reacciona con el glutámico y da lugar al ácido fólico.

Las sulfamidas y las sulfonas inhiben la síntesis de ácido fólico por su analogía estructura con el PABA de forma que la dihidropteroato sintetasa reacciona con estas moléculas en lugar de con las de PABA por lo que no se produce el ácido pteroico. Es una inhibición competitiva.
Esto no afecta a las células humanas ya que éstas lo captan de la dieta ya que no tienen capacidad para sintetizarlo. Las bacterias en cambio no tienen capacidad para utilizar los folatos del medio ya que carecen de mecanismos necesarios para incorporarlo.

El ácido fólico es inactivo, necesita ser reducido por medio de la dihidrofólico reductasa para ser activo. Lo hace en dos pasos, en primer lugar pasará a dihidrofólico y en segundo lugar a tetrahidrofólico. El trimetroprim y la pirimetamina inhiben la dihidrofólico reductasa impidiendo éste proceso.

Si administramos sulfamidas a un cultivo bacteriano la replicación no cesará inmediatamente ya que existe un depósito de ácido fólico pero si lo combinamos con trimetroprim sí que cesará inmediatamente porque no existe depósito de tetrahidrofólico. La combinación de ambos recibe el nombre de co-trimoxazol. De este modo conseguimos un efecto sinérgico.

Inhibidores de la síntesis proteica bacteriana

Aminoglucosidos: Deben penetrar la membrana usando un mecanismo de transporte activo dependiente de oxígeno. Este mecanismo de entrada puede ser bloqueado o inhibido por cationes bivalentes como calcio y magnesio. Una vez ingresan en la bacteria se unen de forma irreversible a la subunidad ribosómica de 30S impidiendo la síntesis proteica en una etapa temprana. Algunos aminoglucósidos interfieren en la traducción cuando se unen a la subunidad de 30S provocando errores de lectura del RNAm lo que lleva a que se sinteticen proteínas erroneas. Los aminoglucósidos son esencialmente bactericidas.

Tetraciclinas: A diferencia de los aminoglucósidos, las tetraciclinas son esencialmente bacteriostáticas. Para llevar a cabo su acción se unen a residuos de fosfato de la subunidad 30S o a proteínas del ribosoma 70S interfiriendo en la unión del ARNt-AA al sitio aceptor del ribosoma y, por tanto, impidiendo el alargamiento de la cadena peptídica en formación.

Macrolidos: Dentro de este grupo destacar la eritromicina, claritromicina y la azitromicina. Actúan uniéndose a la subunidad ribosómica de 50S impidiendo la síntesis proteica.

Antibacterianos que actúan sobre ácidos nucleicos

Quinolonas: Las quinolonas inhiben la DNA girasa bacteriana, una enzima imprescindible para el superenrrollamiento del DNA de doble cadena y, por tanto, fundamental para que la estructura tridimensional del material genético sea la correcta.

Nitrofurantoína: Antibiótico sintético de espectro relativamente amplio que, al igual que las quinolonas, sólo consigue concentraciones efectivas en orina. Su mecanismo de acción es desconocido.
Las quinolonas y la nitrofurantoína reciben el nombre de antisépticos urinarios.

Fluoroquinolonas: Introduciendo fluor en las moléculas 4-quinolonas se mejoraban mucho las característiacas farmacocinéticas consiguiendo que fueran activas frente a más infecciones y no sólo contra infecciones urinarias. La molécula prototipo es el ciprofloxacino. Son agentes bactericidas que actúan inhibiendo la DNA girasa bacteriana.

Nitroimidazoles: Como el metronidazol, ornidazol o el tinidazol. Los tres son equivalentes pero el primero es el más empleado. En condiciones anaerobias se transforman en metabolitos activos atacando el DNA. Su acción es bactericida. En clínica es utilizado contra anaerobios y parásitos.

Rifampicina: En la medida de lo posible se reserva para el tratamiento de la TBC pero también puede utilizarse en otras infecciones como meningitis y lepra. Es un antibiótico de amplio espectro. Inhibe la RNA polimerasa DNA dependiente por lo que la bacteria no puede sintetizar RNA. Tiñe de rojo-anaranjado la orina, heces, saliva, sudor e incluso la piel.

Respondiendo a la segunda pregunta, es muy importante saber cómo utilizar correctamente los antibióticos para evitar el desarrollo de cepas multirresistentes que están suponiendo en la actualidad un problema sanitario grave. Destacar entre dichas cepas el Staphilococcus Aureus Meticilin-Resistente o micobacterium tuberculosis. Al ser multirresistentes, es muy dificil destruirlas. El arsenal está muy limitado. Cuando utilizamos un tratamiento antibiótico es importante saber a qué nos estamos enfrentando y llevar el tratamiento con mucha rigurosidad ya que, el abuso y el mal uso de antibióticos, son los que nos han llevado a este problema. Con algunas bacterias incluso existen protocolos especiales, como por ejemplo con la tuberculosis o el tratamiento del VIH con antirretrovirales. Son bacterias, en el caso del VIH un virus, con una capacidad de desarrollar resistencias brutal y para evitar que aparezcan se emplea un tratamiento con varios fármacos diferentes intentando evitar al máximo la aparición de resistencias. El principio es que un germen puede desarrollar resistencia a un fármaco pero es casi imposible desarrollar resistencia a 3 diferentes a la vez. Los tratamientos además están muy controlados y son muy largos. De todos modos existen muchos problemas sobretodo porque la gente abandona los tratamientos.

Espero no haberme extendido en exceso.

Un saludo